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     慢性阻塞性肺?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是肺氣腫和（或）慢性支氣管炎導(dǎo)致的以氣道不完全可逆性氣流受限為特征的一類慢性呼吸系統(tǒng)疾病^[1-3]。木瓜蛋白酶非特異性作用于肺泡間隔的彈性纖維，可造成肺組織血管壁和支氣管破壞，引起炎癥，從而誘發(fā)肺氣腫；與此同時，香煙煙霧是慢阻肺發(fā)病最相關(guān)的危險因素之一，煙霧暴露造模可接近人類COPD的患病環(huán)境^[4-5]。本中心可使用不同種屬動物采用不同造模方法，根據(jù)煙霧濃度和吸入時長進(jìn)行量化，根據(jù)需求調(diào)整造模時長來復(fù)制穩(wěn)定、均一、個體差異小的COPD模型，為該類疾病模型的藥物藥效作用評價提供新思路。

1.COPD動物模型及選擇

     當(dāng)前COPD動物模型種類較多，主要為煙霧暴露模型、細(xì)菌感染模型、氣道炎癥模型等。本中心建立了煙霧全身暴露、煙霧口鼻吸入、口鼻霧化吸入木瓜蛋白酶等COPD模型構(gòu)建方法，同時借助該類模型為COPD治療藥物項(xiàng)目提供多項(xiàng)非臨床有效性評價服務(wù)。

1.1 煙霧法

1.1.1 SD大鼠煙霧全身暴露法

     煙霧全身暴露組SD大鼠采用自制煙霧暴露箱（400 mm × 300 mm × 400 mm）進(jìn)行全身煙霧暴露，每天1次，每次60 min，動物接觸煙霧途徑包括口鼻吸入、皮膚和毛發(fā)接觸等，連續(xù)8周，分別于吸入染毒第1、7、15、21天經(jīng)氣管滴注1 mg/kg的LPS，以誘導(dǎo)形成大鼠慢性阻塞性肺部模型。

1.1.2 SD大鼠口鼻吸入法

     煙霧口鼻吸入組SD大鼠每天經(jīng)口鼻吸入固定濃度的煙霧顆粒（以總顆粒物計(jì)，1.1 mg/L；以尼古丁計(jì)，0.1 mg/L），每天1次，每次60 min，連續(xù)8周，分別于吸入染毒第1、7、15、21天經(jīng)氣管滴注1 mg/kg的LPS，以誘導(dǎo)形成大鼠慢性阻塞性肺部模型。

1.1.3  試驗(yàn)結(jié)果

     煙霧口鼻吸入組大鼠肺功能FEV0.2/FVC、Cdyn指標(biāo)均較煙霧全身暴露組下降更為明顯，Penh增加更明顯；煙霧口鼻吸入組大鼠肺泡灌洗液IL-6、TNF-α水平在造模后6周即可見顯著增加，煙霧全身暴露組大鼠需至造模8周。煙霧口鼻吸入組和全身暴露組大鼠造模后支氣管炎癥病變程度基本相當(dāng)，但肺氣腫病變程度以口鼻吸入組更嚴(yán)。

     注：各組大鼠體重增長曲線圖。與正常對照組相比，*P < 0.05，**P < 0.01，+P < 0.05，++P < 0.01；與煙霧口鼻吸入組相比，#P < 0.05

     注：與正常對照組相比，*P < 0.05，**P < 0.01

     注：與正常對照組相比，*P < 0.05，**P < 0.01

                     正常對照組  Normal control group                煙霧全身暴露組  Whole body exposure group           煙霧口鼻吸入組   Smoke inhalation group

1.2 氣道炎癥法

     選用新西蘭兔經(jīng)耳緣靜脈注射1次木瓜蛋白酶，注射后7天，經(jīng)超聲霧化器霧化0.5%的木瓜蛋白酶吸入，4h/次，每周吸入1次，共3次，以誘導(dǎo)形成實(shí)驗(yàn)兔COPD模型。

1.2.2 試驗(yàn)結(jié)果

     與正常對照組比較，模型對照組實(shí)驗(yàn)兔FVC、FEV200、PEF均明顯減少，肺中IL-6、IL-8、TNF-α水平均明顯增加（P < 0.05）；模型對照組實(shí)驗(yàn)兔肺組織結(jié)構(gòu)嚴(yán)重破壞，肺泡隔數(shù)明顯減少，支氣管上皮細(xì)胞輕度至重度增生或壞死，肺泡腔重度擴(kuò)大，并伴有中等至大量的炎性細(xì)胞浸潤。

     注：與正常對照組相比，+P < 0.05，++P < 0.01。